ウイルス肝炎1997年レビュー
昭和大学医学部第二内科 柴田 実
最近の動向
最近1年間のウイルス肝炎の臨床研究は、新しく発見されたGBV-CあるいはG型肝炎 ウイルス(HGV)、さらにB型肝炎ウイルス(HBV)およびC型肝炎ウイルス(HCV)の感染を中心に進歩がみられている。 GBV-C/HGVは発見当初の熱狂の中で十分な検証が行われることなく６番目の肝炎ウイルス"G"の称号が与えられた。しかし、現時点では肝炎ウイルスと認定することに疑問が提示されている1)。 HBVおよびHCV感染についてはウイルス遺伝子の変異と病態の関連についていくつかの注目すべき報告がなされた。慢性肝炎のインターフェロン(IFN)療法では比較試験のMeta-analysisが行われ、その治療ストラテジィーは大量投与および長期投与の方向に向かいつつある2)。IFN以外の抗ウイルス剤もいくつか報告され、IFNとの併用も期待されており、ウイルス肝炎の治療は新たな展開を向かえつつある。
G型肝炎ウイルスの動向
1995年アボット研究所のSimonsらによりGBV-C遺伝子が、1996年ジーンラボ研究所のLinnenらによりHGV遺伝子が相次いでクローニングされ、非A〜E型肝炎との関連性が示唆された。HGV遺伝子は9,392塩基からなり、2,873アミノ酸に翻訳可能な一本の転写解読枠(ORF)および5'末端側と3'末端側に非翻訳領域を有するプラス一本鎖RNAウイルスである3)。GBV-CとHGVは塩基配列で約85%、アミノ酸配列で約95%一致しており、同じウイルスと見なされている。HGVはHCVと同じフラビウイスル属に分類される。 HGVはHCVと異なりコア蛋白が欠損し3,4)、外被蛋白遺伝子のE1,E2領域に超可変領域が認められないウイルスである可能性が示された5)。
アメリカの供血者のHGVRNA陽性率はALT異常者では1.6%、ALT正常者では1.7%と3)、わが国のHGVRNA陽性率は供血者では0.8%、非A〜E型急性肝炎では2%、非A〜E型慢性肝炎では4%、B型慢性肝炎では5 %、C型慢性肝炎では13%と報告された6)。HGVは非A〜E型肝炎よりも、B型肝炎、C型肝炎、透析患者、血友病患者、麻薬常習者などに高率に検出された。 HGV感染の診断はHGVRNAのPCR法による検出で行われる。抗体検出系は確立していないが、HGVのE2蛋白に対する抗体(E2抗体)の検出がなされている7,8)。
輸血によるHGV感染例の観察では、自然経過でHGVRNAが陰性化した例ではE2抗体が出現し、HGV RNA持続陽性例ではE2抗体が出現しない8)。E2抗体の出現はHGVの排除、すなわち既感染を意味する。E2抗体は供血者では3.0〜8 .1%、血漿交換例では34.0%、麻薬常習者では85.2%、西アフリカ在住民では13.3%に検出され、これらE2抗体陽性例は全例HGV RNAは陰性であった8)。したがって、HGV感染には既感染が多数存在する可能性が示唆された。
HGVとHCVの重複感染とHCV単独感染の病態の相違が注目されたが、HGVの重複感染はC型肝炎の肝組織重症度に影響を及ぼしていないことが示された9)。一方、A,B,C型急性肝炎およびC型慢性肝炎に対するHGVの重複感染は原疾患の重症度および経過に影響を及ぼさず、またHGV単独感染は慢性肝炎に移行しないとも報告されている10,11)。 1995年にYoshibaらは非A〜E型劇症肝炎６例中３例にGBV-C感染が認められたと報告した。その後症例数を16例に増やしたところ37.5%にGBV-Cが検出された12)。HG Vと劇症肝炎の関連性については否定的意見も多い。劇症肝炎では血液製剤が高頻度に使 用されるため、治療中にHGV感染を来す可能性が指摘されている13)。しかし、HGV単 独陽性の非A〜E型劇症肝炎11例のHGV遺伝子の解析により、11例全例にHGVのヘリカーゼ遺伝子領域の特定の６塩基に変異が認められた14)。一般のHGV陽性供血者5例にはこのような変異は認められず、HGV遺伝子の変異が劇症肝炎に関与する可能性が示唆された。
HGVが肝親和性ウイルスであるか否かについて検討がなされ、B型およびC型慢性肝炎58例の血清および肝組織よりPCR法でHGVを検出したところ、9例(15%)に血清および肝組織よりHGVが検出された15)。しかしHCV-HGV重複感染例の血清および肝組織の両ウイルス量を測定すると、HCV量は血清と肝組織は同等もしくは肝組織の方がウイルス量が多いが、HGV量は血清では高ウイルス量であっても肝組織では陰性もしくはきわめて低ウイルス量であった16)。肝組織でのHGV遺伝子のマイナス鎖の検出に関する報告はまだ認められていないが、前述の成績16)からHGVは肝細胞以外で増殖している可能性が示唆される。
HCVとHGVの重複感染に対するIFN療法でHGVのIFN感受性が検討された。HGV RNAはIFN投与中に50〜58%で陰性化し、投^終了後に約17%で持続陰性化が認められた17,18)。HGVの重複感染はC型慢性肝炎のI FN治療効果には影響を及ぼしていない17)。IFN療法でHCVが排除されるとHGV陽性でも血清トランスアミナーゼ値は正常化する18)。 最近１年間の報告をもとに考えるとHGVは血液を介して広く一般に感染するウイルスではあるが、HGV感染は少なくとも肝炎とは直接的な関連性が少ないようである。
ウイルス肝炎の病態
１ B型肝炎
Core promoter遺伝子領域の変異と病態の関係が注目されている。HBe抗原の産生においてpre-C遺伝子はpre-C RNAの翻訳過程で、core promoter遺伝子はpre-C/C遺伝子のpregenome RNAへの転写の過程でそれぞれ関与し、これらの遺伝子変異によりHBe抗原の産生が停止しするが、この現象はHBe抗体へのセロコンバーション(SC)の時期に起きるが、血清HBeAg陽性の時期でも多くの例ですでに変異株が出現している。
治療面でpre-C遺伝子あるいはcore promoter遺伝子領域に変異を有するHBe抗原陽性B型慢性肝炎はIFN感受性が高いことが報告された19)。
core promoterの1762番目と1764番目の塩基変異を有するHBVは劇症化に関連すると報告された20)。これらの変異がHBV感染の本態をどのように変えるかは不明であった。最近、core promoterの変異はHBe抗原の産生を1/5に、HBc抗原の産生を2.4倍に、HBVDNAからpre-C RNAへの転写を1/16〜1/32に、core pregenom e RNAへの転写を4倍に、それぞれ変化させ、HBV増殖能が亢進する可能性が示唆された21)。臨床的にB型劇症肝炎患者から検出されたcore promoter変異株ではウイルス増殖能の亢進が認められている22)。劇症肝炎を来すウイルスは、宿主の免疫応答から逃れかつ急速に増殖するウイルス学的性質を有すると推定され、core promoterの変異との関連が注目されている。SCをきたしたHBVのほとんどはpre-Cおよびcore promoter変異株で占められHBV量が非常に少なくなっているが、その理由はこれらの遺伝子変異では説明できない21)。
２ C型肝炎
1)感染経路
輸血以外のHCVの感染経路としては、麻薬注射、刺青、母子感染、配偶者間感染、医療従事者の針刺事故などの関与が報告されていた。最近大腸内視鏡検査後に急性C 型肝炎を発症した２例が報告された23)。被感染者2名の内視鏡検査は感染源となった HCV感染者の検査後に行われ、被感染者と感染源のHCV遺伝子型およびNS3遺伝子領域 の塩基配列は完全に一致した。被感染者と感染源には内視鏡下生検が行われていた。散発的なC型急性肝炎の発症に内視鏡検査などの医療行為が関連する可能性が示唆され、生検鉗子孔のブラッシングの重要性が指摘された。
2)肝細胞傷害機序
C型肝炎における肝細胞傷害にはHCVに対する宿主の細胞性免疫、特にCD8陽性細胞障害性Tリンパ球(CTL, cytotoxic T lymphocyte)の関与が示唆されている。CTLの標的抗原としてはHCV core蛋 白に関する報告が最も多い。肝組織でcore蛋白に対するCTL活性が強く発現している例では血清トランスアミナーゼ値が高く、肝組織所見の活動性が強く、血清HCV量が 少ないと報告された24)。Core蛋白はCTLによるFas/Fasリガンド系を介したアポトー シスの発現にも関連する25)。また、HLA B44拘束性のCTLが報告されたが26)、HCVに 対する細胞性免疫応答は宿主のHLA、さらにウイルスのquasispeciesとの組み合わせで複雑に規定されるため一概に論じることは困難である27)。HCVの排除にはCTL以外に、CD 4陽性ヘルパーT細胞や超可変領域１に対する液性免疫の関与も報告されて来た2 8,29)。
3)遺伝子型と肝発癌
HCVには少なくとも６種類以上の遺伝子型と40種類以上の亜型が存在する。わが国 のC型肝炎は1b型によるものが最も多く、次いで2a型、2b型の順であり、HCVの遺伝子型は疾患重症度や予後とは無関連と考えられている。HCV陽性肝硬変において1b型陽性例は他の遺伝子型感染例よりも6.14倍肝発癌の危険性が高いと報告されたが30)、遺伝子型の違いが肝発癌機序にどのように関連するか不明である。
ウイルス肝炎の治療
１ B型肝炎
わが国で行われているIFN療法(4週間連日の28回投与)では満足のいく成績が得られていない。IFNの4〜6ｶ月投与では25〜40%にHBe抗原の持続陰性化が認められており、長期投与の有用性が指摘された2,31,32)。わが国で行われたIFN6ｶ月投与でも投与終了6ｶ月後に50%にHBe抗原の消失が認められた19)。
ステロイド離脱療法は欧米では実施されていないが、ステロイド離脱療法は引き続いてなされたIFN療法の効果を増強するという報告がある33)。新しい経口抗ウイルス薬としてLamivudi neとFamciclovirが注目されている。前者 はHIV感染者の治療薬として、後者は水痘および単純ヘルペス治療薬として開発され、それぞれ異なる機序でHBV増殖を抑制する。Lamivudineは投与中はHBV増殖を抑えるが、投与中止後は効果が持続しない34)。平均52週の長期投与ではHBe抗原の陰性化が39%に、HBs抗原の陰性化が9%に認められたが、HIVにおいても知られていた薬剤抵抗性変異株がB型慢性肝炎においても8%に出現した35)。薬剤抵抗性変異株は免疫抑制剤が投与されている肝移植例で出現しやすく、肝炎の再燃と重症化が問題となっている36)。 FamciclovirはLamivudine以上の抗ウイルス効果を有し、少数例の検討では期待できる成績が得られた37)。しかしこの薬にも薬剤抵抗性変異株の出現が報告された38) 。
HIV感染の治療で多剤併用療法が有効であるように、B型慢性肝炎でも抗ウイルス剤の併用療法が治療戦略の一つとなる可能性がある32)。実験的にLamivudineとFamciclov irの併用の有用性が報告され期待される39)。現在LamivudineとFamciclovirの長期単剤治療およびIFNとLamivudineの併用治療のPhase・の臨床治験が進行中であり、近い 将来に治療法としての評価が定まるであろう2,32)。
２ C型肝炎
C型慢性肝炎に対するIFN療法の治療効果はHCV遺伝子型、HCVRNA量、病理学的進行度、年齢、感染期間、性などの因子と関連し、IFN投与方法、HCVの変異、肝組織内鉄濃度、体重、血清γ-GTP値などの因子が関連性を有する2)。さらにIFN療法開始１週 間後のHCVRNAがアンプリコア法で陰性化した29例中22例(75.9%)が最終的に著効となり、IFN投与開始４週後にHCVRNAが検出された55例は全例無効であリ、IFN投与開始早期のHCVRNAの検出により効果を予測できる可能性が示されている40)。
わが国における1996年度のC型慢性肝炎に対するIFN療法の全国集計では全体の著効率は3,858例中1,150例(29.8%)であった。遺伝子型1b型の著効率は17.9%、一方、2a型 は63.7%であった。欧米の標準的IFN療法とされている300万単位(3MU)週3回6ｶ月投与の著効率は14〜21%であり41)、わが国の方がよい成績であった。
最近までにC型慢性肝炎に対するIFN療法の無作為比較試験は100試験以上報告され、それらの報告のMeta-analysisが実施され欧米の標準的IFN療法の妥当性が検証された41)。一回投与量を3MUから6MUに増やしても著効率の有意な改善は認められなかったが(p=0.13)、投与期間を6ｶ月から12ｶ月に延長すると著効率は平均16%(95%信頼区間:9-23%,P＜0.0 01)上昇した。6MU週3回12ｶ月投与の著効率が平均46-49%に達し、標準的IFN療法は12ｶ月 あるいはそれ以上の長期投与にすべきであると提唱された41,42)。
C型慢性肝炎では肝組織病変が軽度なほどIFN療法が有効なため、血清トランスアミナーゼ値が正常なHCV陽性無症候性キャリアはIFN療法がより有効な可能性が推定された2)。しかしHCV陽性無症候性キャリアおよび血清ALT値が正常値上限の1.5倍以 下の軽度異常例16例に対するIFN療法で、HCVは2例しか排除できず、9例で肝炎の増悪 が認められた43)。HCV陽性無症候性キャリアに対するIFN療法は効果が少ないと推定される。
遺伝子型1b型のC型慢性肝炎においてHCVのNS5A領域のアミノ酸配列2209-2248の変異がIFN感受性に関連し、この領域はinterferon sensitivity determing region(I SDR)と呼称された。ISDRのアミノ酸変配列がHCV-1b型プロトタイプと同じ野性型30例に著効例は認められず、アミノ酸変異が1〜3個の中間型38例では著効率13%、アミ ノ酸変異4個以上の変異型16例は全例著効を示した。その後同様の報告がなされ44- 4 6)、最近までの報告の合計では、野性型の著効率は206例中12例(6%)と低値であり、 中間型および変異型は野性型より良好であった47)。欧米ではISDRが変異型を示す症例がまれで、欧米におけるIFN治療成績がわが国より低いのはISDR変異株が少ないことに関連する可能性がある47)。NS5A蛋白はRNA-dependent protein kinase(PKR)の抗ウイルス作用を阻害する機能を有することが報告された48)。PKRはIFNにより誘導 される蛋白キナーゼであり、翻訳因子eIF-2αのリン酸化によりウイルスの複製を阻害する。実験的にはISDRはNS5A蛋白がPKRの抗ウイルス作用を阻害するためには必須 で、ISDR野生株ではNS5A蛋白によりPKRの抗ウイルス作用が発揮されないためIFN抵抗性となる48)。
わが国では自己免疫性肝炎とC型肝炎の合併が高頻度に認められ、全国集計では496例中62例(12.5%)がHCV抗体陽性であり、HCVRNAは測定し得た50例全例が陽性であった 49)。自己免疫性肝炎の合併が示唆されるC型慢性肝炎に対する治療指針は定まってい なかった。国際自己免疫性肝炎研究グループが定めたAIHスコア制度が15点を超える例にはコルチコステロイド製剤を、10点以下ではIFNを使用し、11-15点ではHCVRNA量 が105copy/ml以下ではIFN療法を慎重に試みるよう提唱された50)。
新しい抗ウイルス剤であるRibavirinは単独投与ではHCVには無効であった。6ｶ月間 のIFNとRibavirinの併用療法とIFN単独療法の無作為比較試験で51,52)、治療終了時のHCVRNA陰性化率はIFN-Ribavirin併用群では50-76%、IFN単独群では32-50%、治療終了後6-24ｶ月後のHCVRNA陰性化率は併用群では43-46%、単独群では6 -22%であった。IFNとRibavirinの併用療法は治療終了後のHCVRNAの再陽性化を有意に抑制し、新しい治療法として検討されるべきである。 おわりに 1996年末〜1997年6月までに発表された文献を主体に総括させていただいた。ウイルス肝炎の臨床にはなお多くの未解決な問題があり、今後のさらなる解明が期待される。
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