---- Virology in fulminant hepatitis B ---

    1997.9.16 by T. Morizane, MD まだ未完成です

  1. Baumert TF, Rogers SA, Hasegawa K, Liang TJ: Two core promotor mutations identified in a hepatitis B virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication. J Clin Invest 1996;98:2268-76.

    2. FH患者からのHBV株は多くの変異を認めるが、Core promotor に変異が認められることが多い。野生株のHBVにnucleotide 1768にCからTへ、nucleotide 1770にTからAへの変異を導入し、ヒト肝癌細胞株にトランスフェクトさせると、pregenomic RNAの産生が２-３倍に、Encapsidationが１０倍以上に亢進し、ウイルスの増殖が高まることが示唆された。

    　

  2. Kurosaki M, Enomoto N, Asahina Y, Sakuma I, Ikeda T, Tozuka S, Izumi N, Marumo F, Sato C: Mutations in the core promoter region of hepatitis B virus in patients with chronic hepatitis B. J Med Virol 1996;49:115-23.

    3. Core promoterとPre-coreの変異はHBeAg陽性の無症候性キャリア６例ではまったく認められず、anti-HBe陽性の無症候性キャリア８例、２４例の慢性肝疾患患者では全例認められた。nt 1762のA →Tと nt 1764の G →Aの変異はそれぞれ、0/6, 8/8, 22/24で認められた。変異のある例ではDNA-polymeraseが有意に低値であった。

    　

  3. Moriyama K, Okamoto H, Tsuda F, Mayumi M: Reduced precore transcription and enhanced core-pregenome transcription of hepatitis B virus DNA after replacement of the precore-core promoter with sequences associated with e antigen-seronegative persistent infections. Virology 1996;226:269-80.

    4. preC-C promoterのnt 1762 A →Tと nt 1764 G →Aの変異を導入したHBV野生株はHepG2細胞にトランスフェクトさせるとHBeAgの産生は野生株の1/5と低いがCore蛋白の産生とトランスクリプトの産生は亢進しておりウイルス増殖の亢進が示唆された。特にnt 1762の変異が重要である。

    　

  4. Alexopoulou A, Karayiannis P, Hadziyannis SJ, Hou J, Pickering J, Luo K, Thomas HC: Whole genome analysis of hepatitis B virus from four cases of fulminant hepatitis: genetic variability and its potential role in disease pathogenicity. J Viral Hepat 1996;3:173-81.

    5. B型FH患者４例（３例はギリシャ、１例は中国）HBVの塩基配列には多くの変異があったが、共通の変異は認められなかった。３例はPre-core stop codonがありHBeAg陰性であったが、１例はこの変異はなくHBeAg陽性であった。Enhancer II-Core Promoter region (1751-1768)の変異も認められなかった。

    　

  5. Sato S, Suzuki K, Akahane Y, Akamatsu K, Akiyama K, Yunomura K, Tsuda F, Tanaka T, Okamoto H, Miyakawa Y, et al: Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1995;122:241-8.

    6. 38例のB型劇症肝炎患者血清から得られた529のHBVDNAクローンの内519(98％)でPrecore領域のヌクレオチド1896にGからA への変異が認められた。Precoreに変異のなかった残り5例からの得られた130クローンのすべてにCore Promoterのヌクレオチド1762のAからTへの変異と、1764のGからAへの変異が認められた。また、Precoreの変異のあった38例中26例では同様のCore Promoterの変異も同時に認められた。日本のB型劇症肝炎はHBeAgを産生しないHBV Mutantによって引き起こされる。

    　

  6. Laskus T, Rakela J, Nowicki MJ, Persing DH: Hepatitis B virus core promoter sequence analysis in fulminant and chronic hepatitis B. Gastroenterology 1995;109:1618-23.

    7. この論文は上の論文とは異なる結果を報告している。37例の劇症肝炎、20例の急性肝炎、30例の慢性肝炎、7例の肝硬変でヌクレオチド1762 と 1764 の変異はそれぞれ 4 例 (10%) 、 2 例 (10%), 8 例 (27%) 5 例(71％)で検出され、これらの患者の大部分はHBeAg陽性であった。

    　

  7. Sterneck M, Gunther S, Santantonio T, Fischer L, Broelsch CE, Greten H, Will H: Hepatitis B virus genomes of patients with fulminant hepatitis do not share a specific mutation. Hepatology 1996;24:300-6.

    8. 9例のB型劇症肝炎（内1例は肝移植後の発症）でHBV塩基配列に共通の変異は認められなかった。プレコアのヌクレオチド1896 のストップコドンへの変異が4例に、Core Promotorの1762のAからTへの変異と1764のGからAへの変異が3例に認められたのみであった。

    　

  8. Lo ES, Lo YM, Tse CH, Fleming KA: Detection of hepatitis B pre-core mutant by allele specific polymerase chain reaction. J Clin Pathol 1992;45:689-92.

    9. ２例の劇症肝炎と４例の急性肝炎でいずれもWild TypeのHBVしか検出されなかった。

    　

  9. Wright TL, Mamish D, Combs C, Kim M, Donegan E, Ferrell L, Lake J, Roberts J, Ascher NL: Hepatitis B virus and apparent fulminant non-A, non-B hepatitis [see comments] Lancet 1992;339:952-5.

    10. 急性肝不全でnon-A, non-B hepatitisと診断され肝移植を受けた17例はすべて血清HBVDNAが検出されなかった。肝組織を調べることのできた１２例中６例でHBVDNAがPCR法で検出された。この６例中４例は肝移植後血清HBVDNAが陽性となった。更に、摘出肝を調べることのできなかった１例が移植後血清HBVDNA陽性となった。HBVマーカー陰性の劇症肝炎でもHBVによるものが多い。

    　

  10. Ogata N, Miller RH, Ishak KG, Purcell RH: The complete nucleotide sequence of a pre-core mutant of hepatitis B virus implicated in fulminant hepatitis and its biological characterization in chimpanzees. Virology 1993;194:263-76.

    11. ２例のB型FHから採取したHBVはPre-coreにストップコドンがあり、チンパンジーに強い急性肝炎を引き起こした。全塩基配列を既報の３２のHBV塩基配列と比べるとユニークな変異が多く、cis-acting regulatory elementsに１３個、open reading framesに２４個の変異を認めた。前者の内６個はenhancer II-core promoter regionにあり、後者では１５個がX geneの３’側半分にあった。

    　

  11. Hasegawa K, Huang J, Rogers SA, Blum HE, Liang TJ: Enhanced replication of a hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. J Virol 1994;68:1651-9.

    12. B型のFH患者より分離したHBVはPre-core領域のnt 1898と1901にGからAへの変異があったが、それ以外にも多くの変異があった。Wild TypeのHBVにこれらPre-coreの変異を導入した株と、FH株、野生株をヒト肝癌細胞株にトランスフェクトしたところ、FH株ではコア蛋白の産生とコア蛋白を含む中間産物およびウイルス粒子の産生が亢進していた。

    　

  12. Laskus T, Rakela J, Wiesner RH, Steers JL, Persing DH: Lack of evidence for hepatitis B virus (HBV) infection in fulminant non-A, non-B hepatitis. Dig Dis Sci 1994;39:1677-82.

肝移植を受けた８例のNon-A, non-B劇症肝炎の血清、肝組織をPCR法を含む方法で調べたが、HBVはまったく検出できなかった。

　

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