[Pathological Background of Hepatocellular carcinoma]

1997.8.24 by T. Morizane, MD
--- Liver cell dysplasia, Adenomatous hyperplasia,その他に分類して新しい順にならべてあります ---

[Liver cell dysplasia]

  1. Natarajan S, Theise ND, Thung SN, Antonio L, Paronetto F, Hytiroglou P: Large-cell change of hepatocytes in cirrhosis may represent a reaction to prolonged cholestasis.Am J Surg Pathol1997;21:312-8.

    2. Large-cell change of hepatocytes (LCC)はLarge liver cell dysplasiaのことであるが、反応性の変化であり、HCCの前癌病変ではない。移植のため切除された40例(chronic hepatitis; n = 28; alcoholic liver disease; n = 6; biliary disease: n = 6)の硬変肝の４００の結節を調べ62.5％で瀰漫性にLCCは存在し、胆汁うっ帯と有意な相関が認められた。(138)

  2. Mion F, Grozel L, Boillot O, Paliard P, Berger F: Adult cirrhotic liver explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular carcinomas. Gastroenterology 1996;111:1587-92.

    3. 80例のウイルス性およびアルコール性 LC＋HCCで肝移植を受けた患者で背景のLCにおいて術前検出されていなかったHCCが17.5% で認められ男性（22%) が女性 (4.8%; P < 0.05) より 多かった。移植時 50歳以上の方がより多かった (35.7% vs. 7.7% in patients younger than 50 years; P < 0.05)。ウイルス性とアルコール性で差はなかった。HCCは high-grade dysplastic nodulesと有意に関係していた。（143）

  3. Ganne Carrie N, Chastang C, Chapel F, Munz C, Pateron D, Sibony M, Deny P, Trinchet JC, Callard P, Guettier C, Beaugrand M: Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in Western patients with cirrhosis. Hepatology 1996;23:1112-8.

    4. 151例のLCのProspective StudyでHCCのリスクファクターは50歳以上の年齢(P = .01), 男性 (P = .01), 大きな食道静脈瘤(P = .03), 70% 未満のPT (P = .04), 15 ng/L 以上のAFP (P = .06), Anti-HCV＋ (P = .08)であり、ハイリスク群ではさらにLarge LCDがあるとリスクが上昇する。(81)

  4. Borzio M, Bruno S, Roncalli M, Mels GC, Ramella G, Borzio F, Leandro G, Servida E, Podda M: Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1995;108:812-7.

    5. 307例のさまざまなEtiologyのLCでEntry時点の肝生検のLCDの有無とその後のHCCの発生をProspectiveに調べたらLCDとHBsAg陽性と60歳以上の年齢がHCC発生に関連する有意な因子でありLCDが一番強い因子であることが分かった。(93)

  5. Ballardini G, Groff P, Zoli M, Bianchi G, Giostra F, Francesconi R, Lenzi M, Zauli D, Cassani F, Bianchi F: Increased risk of hepatocellular carcinoma development in patients with cirrhosis and with high hepatocellular proliferation. J Hepatol 1994;20:218-22.

    6. 細胞周期S-phase早期のマーカーであるDNA-polymerase deltaのアクセサリー蛋白（PCNA）を抗体を使って染めた。LCの患者の肝生検組織で1000個の肝細胞あたりPCNA陽性、PCNA強陽性の割合を指標とすると後者がHCCの発生と関係していた。HCC-freeの期間と相関していたのはTC, PCNA, AFPであり、LCDその他は関連がなかった。(100)

  6. Chiu JH, Wu LH, Kao HL, Chang HM, Tsay SH, Loong CC, Chau GY, Lui WY: Can determination of the proliferative capacity of the nontumor portion predict the risk of tumor recurrence in the liver remnant after resection of human hepatocellular carcinoma? [published erratum appears in Hepatology 1993 Nov;18(5):1292] Hepatology 1993;18:96-102.

    7. HCCで肝切除を受けた患者でHCCの再発は非癌部の細胞増殖能と関係ある。HBV, LC, CHA, dysplasiaは再発と関係がなかった。（115）

  7. Caturelli E, Fusilli S, Costarelli L, Bosman C, Squillante MM, Andriulli A, Cellerino C, Pompili M, Rapaccini GL: Focal ultrasound lesions in cirrhotic liver diagnosed as regenerative nodules by biopsy. A morphometric analysis. J Clin Gastroenterol 1993;17:67-72.

    8. エコーガイド下で針生検した肝のSOLの標本で100個の細胞につきImage Analyzerで細胞質、核の面積とN/C比を求めると再生結節はHCCとLCの中間に分布していた。10例の再生結節のうち9例はLCDがあり、その内3例は後にHCCを発生した。（112）

  8. Adachi E, Hashimoto H, Tsuneyoshi M: Proliferating cell nuclear antigen in hepatocellular carcinoma and small cell liver dysplasia. Cancer 1993;72:2902-9.

    9. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA)をモノクローナル抗体で染めて、Labelling Index (LI)を算出すると、HCCのGrade I+II、III, IVと相関した。Small liver cell dysplasiaはGrade I+IIと同じレベルであった。PCNA LIが平均値(32％)より高い群は低い群より予後が有意に悪かった。

  9. Benvegnu L, Cecchetto A, Noventa F, Tremolada F, Ruol A, Alberti A: Space-occupying lesions of the liver detected by ultrasonography and their relation to hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Liver 1992;12:80-3.

    10. 45例のUSで肝内占拠性病変を認めたLCの患者でUS-assisted biopsyを施行してフォローアップした。26例がHCC、5例がHCCなしでLCD、23例がいずれもなかった。LCDの5例全部が後でHCCを発症しその予後はHCCと同じであった。23例中5例は偽陰性でHCCが後で発見された。US-assisted tumor biopsyの感度は72％である。(128)

  10. Tao LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and hepatocellular carcinoma. Cytomorphology and mechanism of malignant transformation. Cancer 1991;68:341-7.

    11. 経口避妊薬によるHCCはDysplasiaを経て発生するのではないか。Adenomaは服薬を止めると消失する。（61）

  11. Govindarajan S, Conrad A, Lim B, Valinluck B, Kim AM, Schmid P: Study of preneoplastic changes of liver cells by immunohistochemical and molecular hybridization techniques. Arch Pathol Lab Med 1990;114:1042-5.

    12. HBV+のLCでLCDとAHではHBV DNA、HBsAg、HBcAgは著明に減少または消失していた。LCDとAHはHCCのPreneoplastic Lesionと考えられる。(59)

  12. Rudzki Z, Szczudrawa J, Stachura J: Morphometry of normal, regenerating and cancerous hepatocytes. Folia Histochem Cytobiol 1989;27:141-8.

    13. Large liver cell dysplasiaはN/C比が低く再生細胞と考えるべきである。(9)

  13. Roncalli M, Borzio M, Brando B, Colloredo G, Servida E: Abnormal DNA content in liver-cell dysplasia: a flow cytometric study. Int J Cancer 1989;44:204-7.

    14. ２２のLCDの内8例が、10例のHCCの内8例が、１１の正常肝では０例でDNA量が増加していた。LCDはHeterogenousな病変でありHCCの前癌病変と考えられる。(11)

  14. Paterson AC, Kew MC, Duskeiko GM, Isaacson C: Liver cell dysplasia accompanying hepatocellular carcinoma in southern Africa. Differences between urban and rural populations. J Hepatol 1989;8:241-8.

    15. 南アフリカのHCC患者でLCDはHBsAg+、LCと関連しているのでHBsAg+のLC患者でLCD陽性の場合には注意深くHCCを除外し厳重なフォローアップが必要である。(5)

  15. Nakanuma Y, Kanel GC, Doishita K, Ohta G, Peters RL: Risk lesions in cirrhosis and development of hepatocellular carcinoma: an autopsy study. Biomed Pharmacother 1989;43:127-33.

    16. Macronodular cirrhosis, liver cell dysplasia, nodular bulging activity そして Mallory bodiesがHCCのリスクファクターである。(1)

  16. Roncalli M, Borzio M, Tombesi MV, Ferrari A, Servida E: A morphometric study of liver cell dysplasia [see comments] Hum Pathol 1988;19:471-4.

    17. Large liver cell dysplasiaではN/C比が高く前癌病変といえる。(17)

  17. Lefkowitch JH, Apfelbaum TF: Liver cell dysplasia and hepatocellular carcinoma in non-A, non-B hepatitis. Arch Pathol Lab Med 1987;111:170-3.

    18. 36例のNANB肝炎または肝硬変の肝生検および手術標本40でLCDは42.5％で認められそのほとんどがLC例であった。3例がHCCで同時にLCDが認められた。(26)

  18. Kovacs L, Elek G: Large cell dysplasia of hepatocytes, is it a premalignant condition? Acta Morphol Hung 1987;35:47-57.

    19. 487例のLCとLC with HCCの剖検例でLCDはさまざまな病態で起きる二次的な反応性の変化でありHCCの前癌病変とはいえないことが明らかになった。(27)

  19. Giannini A, Zampi G, Bartoloni F, Omer S: Morphological precursors of hepatocellular carcinoma: a morphometrical analysis. Hepatogastroenterology 1987;34:95-7.

    20. Anthonyらの提唱するLarge dysplastic cellはHCCの前癌病変とはいえない。むしろN/C ratioがHCCと同じレベルにあるSmall dysplastic cellが前癌病変と考えられる。(25)

  20. Roncalli M, Borzio M, De Biagi G, Ferrari AR, Macchi R, Tombesi VM, Servida E: Liver cell dysplasia in cirrhosis. A serologic and immunohistochemical study. Cancer 1986;57:1515-21.

    21. LCDはLCの29.7％に認められその内67％がHBsAg陽性であった（LCDのない例では7％）。LCD陽性、HBsAg陽性、AFP高値のLCはHCC発生をstrictにフォローアップする必要がある。(33)

  21. Cohen C, Berson SD: Liver cell dysplasia in normal, cirrhotic, and hepatocellular carcinoma patients. Cancer 1986;57:1535-8.

    22. LCDはLCにおけるHCCの発生と関係ない。(32)

  22. Roncalli M, Borzio M, de Biagi G, Servida E, Cantaboni A, Sironi M, Taccagni GL: Liver cell dysplasia and hepatocellular carcinoma: a histological and immunohistochemical study. Histopathology 1985;9:209-21.

    23. 47例のHCCの60％でLCDを認めた。（79％はLCを合併）HBsAgはLCDではまれにしか認められなかったが、Perinuclearに特異的に認められた。(38)

  23. Henmi A, Uchida T, Shikata T: Karyometric analysis of liver cell dysplasia and hepatocellular carcinoma. Evidence against precancerous nature of liver cell dysplasia. Cancer 1985;55:2594-9.

    24. LCDと比べHCCはanisonucleosis, nuclear deformity および DNA contentに大きなばらつきがあり、核の大きさに関わらずnuclear deformityが著明であった。LCDではanisocnuleosisとDNA contentは増強しているが核が大きくなるとnuclear deformityが増強する傾向があった。鉄のDepositionはLCDでは認められたがHCCでは認められず、LCDはHCCの前癌病変とはいえない。(37)

  24. Akagi G, Furuya K, Kanamura A, Chihara T, Otsuka H: Liver cell dysplasia and hepatitis B surface antigen in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Cancer 1984;54:315-8.

    25. 223例のLCとHCCの剖検例でLiver cell dysplasiaは42.2％に認められ、LCDのある例の方がHBsAg陽性肝細胞が多かった。 (40)

  25. Watanabe S, Okita K, Harada T, Kodama T, Numa Y, Takemoto T, Takahashi T: Morphologic studies of the liver cell dysplasia. Cancer 1983;51:2197-205.

    26. 核の多形性と多核により特徴づけられるdysplastic cell（DC）の内Large DCは核細胞質比が正常肝細胞と同じで、Small DCはHCC細胞と正常細胞の中間に位置する。Small DCがHCCの前癌状態ではないか。(46)

  26. Tezuka F, Sawai T: Hyperplasia of small hepatic cells in the precancerous condition of cirrhotic livers. Tohoku J Exp Med 1983;139:171-7.

    27. 29例の正常肝と35例のLCでNvo（単位肝組織体積あたり核小体数）; D(核径の平均値); s(核径の標準偏差＝ anisokaryosisの程度); N/C(核細胞質比)を測定した（Karyometrical analysis）。HCCを伴ったLCではHCCを伴わないLCと比べてN/CとNvoが有意に大きく、Dとsが有意に小さかった。従って、HCCの背景のLCは anisokaryosis と nuclear pleomorphismで規定されるLiver Cell Dysplasiaでは特徴づけられない。(48)

  27. Nakashima T, Okuda K, Kojiro M, Jimi A, Yamaguchi R, Sakamoto K, Ikari T: Pathology of hepatocellular carcinoma in Japan. 232 Consecutive cases autopsied in ten years. Cancer 1983;51:863-77.

    28. 10年間のHCC 232例の剖検例でLiver cell dysplasiaはHCCとの関係は認められない。腫瘍は肝動脈からもっぱら血流を受けている。背景の肝硬変は間質が薄く中等大の再生結節のものが大半で、Minute HCCが多く認められた。門脈への浸潤が多く、遠隔転移は肺が多い。(49)

    [Adenomatous hyperplasia or macroregenerative nodules]

  28. Theise ND, Marcelin K, Goldfischer M, Hytiroglou P, Ferrell L, Thung SN: Low proliferative activity in macroregenerative nodules: evidence for an alternate hypothesis concerning human hepatocarcinogenesis. Liver 1996;16:134-9.

    29. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA)はmacroregenerative dodule type I, IIともに増加しておらず、HCCでは増加している。MRNは増殖力の亢進のために形成されているのではない。(72)

  29. Riegler JL: Preneoplastic conditions of the liver. Semin Gastrointest Dis 1996;7:74-87.

    30. 総説。LCは原因によらずHCCの高危険群であり、HBV, HCVの感染のあるLCはもっともリスクの高い群である。アルコール、ヘモクロマトーシス、AIH, アルファ１アンチトリプシン欠損症によるものはリスクが低い。PBC,ウィルソン病はHCCのリスクはない。LCDとMacroregenerative NoduleはPreneoplasticと考えられるがこれらを経ないで発生するHCCもある。(76)

  30. Thung SN, Hytiroglou P, Fiel I, Theise N: Preneoplastic lesions in chronic hepatitis C. Princess Takamatsu Symp 1995;25:171-8.

    31. 138例のHCV陽性LCで肝移植を受けた患者の肝では28％にHCC、その半分で多発性、Macroregenerative Nodule（MNR）は25％で、その内41％でHCCを、8個のMRNは内部に微小HCCを含んでいた。Large Liver Cell Dysplasiaは70％で認められ、HCCとの関連はなかった。Small Liver Cell Dysplasiaは8/138で認められ、その内1例のみがMRNもHCCもなかったので、HCCとの関連が示唆された。（142）

  31. Sato M, Watanabe Y, Lee T, Kito K, Kimura S, Itoh Y, Akamatsu K, Ueda N: Well-differentiated hepatocellular carcinoma: clinicopathological features and results of hepatic resection. Am J Gastroenterol 1995;90:112-6.

    32. 径10-25mmの高分化肝細胞癌の手術摘出例で14例で周囲にAdenomatous Hyperplasiaを伴っている例が多い。(94)　

  32. Le Bail B, Belleannee G, Bernard PH, Saric J, Balabaud C, Bioulac Sage P: Adenomatous hyperplasia in cirrhotic livers: histological evaluation, cellular density, and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients [see comments] Hum Pathol 1995;26:897-906.

    33. 肝移植を受けた41例のLCの摘出肝で10例で35のAHを認めた。この内7例はHCV+である。17がOrdinary AH, 18がAtypical AHであった。後者の内5にHCCが内包されていた。LCDはHCCと関係なく、フランスの患者でもAAHはHCCのpremalignant lesionと考えられる。(89)

  33. Borzio M, Bruno S, Roncalli M, Mels GC, Ramella G, Borzio F, Leandro G, Servida E, Podda M: Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1995;108:812-7.

    34. 155例のLCで肝移植のため摘出された肝を調べMacroregenerative nodule (MRN) type I (ordinary adenomatous hyperplasia)とMRR type II (atypical adenomatous hyperplasia)のいずれかが認められる肝ではHCCが有意に高率に見つかった。MRNはHCCのprecancerous stateと考えられる。他方LCDはHCCと関係がなかった。(92)

  34. Kaji K, Terada T, Nakanuma Y: Frequent occurrence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers after surgical resection of atypical adenomatous hyperplasia (borderline hepatocellular lesion): a follow-up study. Am J Gastroenterol 1994;89:903-8.

    35. HCCがなくAHの摘出を受けたLCの患者の内atypical AHおよびHCCを内包していたAHは約3年のf/uで36％HCCの発生が認められたがordinary AHは0％であった。(105)

  35. Terada T, Ueda K, Nakanuma Y: Histopathological and morphometric analysis of atypical adenomatous hyperplasia of human cirrhotic livers. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;422:381-8.

    36. Atypical adenomatous hyperplasia（AAH）異型腺腫様過形成はmalignant (A), equivocal (B), or non-malignant (C) lesionsの3つに分類できる。AHHはboderlineあるいはHCCのprecancerous lesionといえる。（116）

  36. Nakanuma Y, Terada T, Ueda K, Terasaki S, Nonomura A, Matsui O: Adenomatous hyperplasia of the liver as a precancerous lesion. Liver 1993;13:1-9.

    37. Adenomatous Hyperplasia腺腫様過形成は下記の２つに分類されるがAtypical typeはHCCを内包していることも多く、悪性のものとして扱うべきである。（120）

    AH 別名 日本語名 構造異型** 細胞密度 細胞異型
    ordinary type MRN* type I 腺腫様過形成 なし 中等度増大 細胞やや小型。N/C比軽度増加。
    atypical type*** MRN type II 異型腺腫様過形成 ごくわずかあり。（Areaとしてはない） 中等度から高度 細胞小型。N/C比増加。

    *macroregenerative nodule （通常径2cm以下）。

    **いずれも門脈、胆管要素を含む門脈域を有する。

    ***初期の高分化型肝細胞癌との鑑別が問題になる。

  37. Terada T, Terasaki S, Nakanuma Y: A clinicopathologic study of adenomatous hyperplasia of the liver in 209 consecutive cirrhotic livers examined by autopsy. Cancer 1993;72:1551-6.

    38. 209例のLCの剖検例で（１９７４−１９９１年）、AAHが38例、OAHが85例認められた。AAHはHCCを伴う率が高かった。（114）

  38. Orsatti G, Theise ND, Thung SN, Paronetto F: DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver: evidence in support of their preneoplastic nature. Hepatology 1993;17:621-7.

    39. 14例の肝移植を受けた肝硬変の２４のMRNのDNA ploidity patternをみると、細胞異型性、構造異型性のあるType ２の方がそれらのないType １よりaneuploid peakが有意に高頻度であった（58.3％ vs 6.2%）。また、周辺の再生結節よりも（7.1％）有意に高頻度であった。従ってMRN type 2はHCCの前癌状態と考えるべきである。(108)

  39. Cameron RG, Greig PD, Farber E, Wilson S, Sherman M, Levy GA, Phillips MJ: Small encapsulated hepatocellular carcinoma of the liver. Provisional analysis of pathogenetic mechanisms. Cancer 1993;72:2550-9.

    40. 肝移植を受けた25例の摘出肝でHCCの発生はmulticentricでhyperplasiaからwell-differentiated carcinomaへの移行があることが示唆された。（113）

  40. Theise ND, Schwartz M, Miller C, Thung SN: Macroregenerative nodules and hepatocellular carcinoma in forty-four sequential adult liver explants with cirrhosis. Hepatology 1992;16:949-55.

    41. Macroregenerative Noduleは直径1cm以上の結節で、Adenomatous Hyperplasia腺腫様過形成とも呼ばれる。44例の肝移植を受けた患者の硬変肝（病因はさまざまなものを含む）では25％にMRNを認めた。3例はHCCを認めた。（127）

  41. Terada T, Nakanuma Y: Cell proliferative activity in adenomatous hyperplasia of the liver and small hepatocellular carcinoma. An immunohistochemical study demonstrating proliferating cell nuclear antigen. Cancer 1992;70:591-8.

    42. Adenomatous hyperplasia(AH)は細胞異型性のあるもの(atypical)と異型性のないもの(ordinary)とに分類される。proliferating cell nuclear antigen (PCNA)をHistochemicalに調べたらsmall HCCと大部分のatypical AHでは表出が亢進していた。その他は周囲の組織と同じであった。atypical AHはHCCの前癌状態と考えられる。（125

  42. Eguchi A, Nakashima O, Okudaira S, Sugihara S, Kojiro M: Adenomatous hyperplasia in the vicinity of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992;15:843-8.

    43. 80例の小肝細胞癌の手術標本で51 の結節性病変が認められ、その内訳は large regenerative nodule (30 nodules), adenomatous hyperplasia (12 nodules), atypical adenomatous hyperplasia (4 nodules)、 adenomatous hyperplasia containing cancerous foci (5 nodules)であった。Adenomatous hyperplasiaがHCCの前癌状態で脂肪変性を経て癌化するのではないか。(133)

  43. Terasaki S, Terada T, Nakanuma Y, Nonomura A, Unoura M, Kobayashi K: Argyrophilic nucleolar organizer regions and alpha-fetoprotein in adenomatous hyperplasia in human cirrhotic livers. Am J Clin Pathol 1991;95:850-7.

    44. 細胞の増殖力の指標となるargyrophilic nucleolar organizer regions (AgNORs)はLCとOAHでは差がなく、AAH, Focal Malignancy（FM＝AAH with overt HCC）のAAH部分、,FMのMalignancy部、HCCの順に高くなった。一方、AFPはHCCのみで染色された。AAHまたはFMはprecencerous lesionまたは早期肝癌として扱うべきである(62)

  44. Sakamoto M, Hirohashi S, Shimosato Y: Early stages of multistep hepatocarcinogenesis: adenomatous hyperplasia and early hepatocellular carcinoma. Hum Pathol 1991;22:172-8.

    45. 既存の肝構築を破壊していない小肝細胞癌41例の58病変を病理学的に検討した結果慢性肝疾患におけるHCCの発生はAH（おそらくAtypical AH）→高分化型肝細胞癌→早期肝細胞癌へと段階的に進むことが示唆される。(67)

  45. Nakanuma Y, Terada T, Terasaki S, Ueda K, Nonomura A, Kawahara E, Matsui O: 'Atypical adenomatous hyperplasia' in liver cirrhosis: low-grade hepatocellular carcinoma or borderline lesion? Histopathology 1990;17:27-35.

    46. 47例のLCで97個のAtypical Hyperplasiaが見つかり、44がOrdinary AH, 53がAtypical AHであった。AAHはさまざまな肝細胞の異型性と構造異型性があり、11個のOvert HCCが内包されていた。OAHは大きな再生結節であり、AAHはLow-grade HCCまたはBorderline lesionと考えられる。(55)

  46. Nakanuma Y, Terada T, Doishita K, Miwa A: Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: an autopsy study. Hepatology 1990;11:1010-6.

    47. Pすべて進行したLCの状態のPBC6例でHCCの合併が認められた。この内2例は進行したHCCであり、残り4例は剖検時に発見された小肝細胞癌であった。一部はHCC周囲にadenomatous hyperplasiaがあり、HCCの段階的発生が示唆された。(52)

  47. Hirooka N, Nitta Y, Tsunoda T, Kitazawa E, Sato J, Machii A, Murakami Y, Takahashi M, Kondo F: Microscopic incipient hepatocellular carcinoma found incidentally in a routine liver biopsy specimen. Hepatology 1990;12:291-4.

    48. LCの肝生検の標本で偶然0.3mmのHCCが通常の再生結節の中に発見された。AHの背景がなくてもHCCが発生するpathもある。(56)

  48. Tsuda H, Hirohashi S, Shimosato Y, Terada M, Hasegawa H: Clonal origin of atypical adenomatous hyperplasia of the liver and clonal identity with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1988;95:1664-6.

    49. HBV+のHCC患者で二つのatypical adenomatous hyperplasiaが見つかりその一つには明らかなHCCが内包されていた。HCCとその周囲のAAHではHBVDNAのIntegrationが認められ制限酵素パターンは同一であり、元の細胞クローンが同じと考えられた。一方もう一つのAAHは異なる細胞クローンであった。(14)

  49. Furuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, Togei K, Otsuka H: Macroregenerative nodule of the liver. A clinicopathologic study of 345 autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 1988;61:99-105.

    50. 345例の慢性肝疾患の剖検例でMacroregenerative Nodule(MRN＝直径10mm以上の結節性病変)は49例（14.2％）で86個認められた。HCC合併LC例のMRNの大きさは(12mm)非合併LC例（10.5mm）より有意に大きく個数も多かった。LCDもMRN陽性例の方が陰性例よりも高頻度であった（67.3 vs 40.9％）。(19)



    [その他]

  50. Nakano M, Saito A, Yamamoto M, Doi M, Takasaki K: Stromal and blood vessel wall invasion in well-differentiated hepatocellular carcinoma. Liver 1997;17:41-46.

    51. 直径2cm以下のHCC65例で結節の辺縁が明瞭か不明瞭か、細胞異型性が単一か多いか（Nodules in noduleのような場合）で4つに分類できる。これら細胞異型性が軽度の高分化型小肝細胞癌でも間質や門脈、肝静脈壁への浸潤が認められる。

  51. Zhao M, Zhang NX, Economou M, Blaha I, Laissue JA, Zimmermann A: Immunohistochemical detection of bcl-2 protein in liver lesions: bcl-2 protein is expressed in hepatocellular carcinomas but not in liver cell dysplasia. Histopathology 1994;25:237-45.

    52. bcl-2はApoptosisを抑制する蛋白をコードする遺伝子である。HCC37例の内5例でbcl-2蛋白が免疫組織化学で認められたが、LCDでは前例陰性であった。(96)

  52. Shimamatsu K, Kage M, Nakashima O, Kojiro M: Pathomorphological study of HCV antibody-positive liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:624-30.

    53. HCV陽性のLC with HCCの組織学的特徴をHBV+のLCと比較しcomputer image analysis systemを用いて解析した結果、１）広い線維性隔壁、２）比較的強い炎症反応と線維性隔壁中の著明なリンパ球集積、３）肝実質の軽度の再生活性とLCDの頻度の低さが認められた。(95)

  53. Lefkowitch JH, Schiff ER, Davis GL, Perrillo RP, Lindsay K, Bodenheimer HC Jr, Balart LA, Ortego TJ, Payne J, Dienstag JL, et al: Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group [see comments] Gastroenterology 1993;104:595-603.

    54. CH C 317例、CH B 299例の肝生検組織像で検討した8つの項目のうち以下の4つが有意に（Stepwise Logistic Regression）CH Cで高頻度であった。（123）

    　

    odds ratio (OR)

    95% confidence interval
    bile duct damage

    4.7

    1.8-12.3
    lymphoid follicles and/or aggregates

    2.4

    1.2-4.7
    large-droplet fat

    2.4

    1.4-4.1
    Mallory body-like material

    71.6

    4.4-996.1

    残りの項目： small-droplet fat, liver cell dysplasia、 multinucleation, activation of sinusoidal inflammatory cells。

  54. Nonomura A, Mizukami Y, Matsubara F, Nakanuma Y: Identification of nucleolar organizer regions in non-neoplastic and neoplastic hepatocytes by the silver-staining technique. Liver 1990;10:229-38

    55. Nucleolar organizer region (NOR)-associated proteins (AgNORs)を銀染色で400xで油浸なしで同定した。核あたり2個以上のドットはHCCと考えてよい。平均AgNORs個数はHCC, LCDでCPH, CAH, LC, FNH, AHより有意に多かった。(51)

  55. Matsuno Y, Hirohashi S, Furuya S, Sakamoto M, Mukai K, Shimosato Y: Heterogeneity of proliferative activity in nodule-in-nodule lesions of small hepatocellular carcinoma. Jpn J Cancer Res 1990;81:1137-40.

    56. 切除されたHCCでnodule-in-noduleの形を取っていた8例でproliferating cell nuclear antigen (PCNA)の表出はHCC>AH>LCの順で高かった。この順で段階的にHCCが発生するのではないか。(53)

  56. Okuda K, Nakashima T, Kojiro M, Kondo Y, Wada K: Hepatocellular carcinoma without cirrhosis in Japanese patients. Gastroenterology 1989;97:140-6.

    57. 618例のHCC剖検例の内66例(10.7％)はLCを認めない例でその内3例はまったく正常の肝に発生していた。その他の例の大部分では門脈域に軽度の線維化と細胞浸潤を認めた。7.4％はHBsAg＋であった。(4)

  57. Crocker J, McGovern J: Nucleolar organiser regions in normal, cirrhotic, and carcinomatous livers. J Clin Pathol 1988;41:1044-8.

    58. 嗜銀性nucleolar organiser region (NOR)-associated proteins（AgNOR）はHCC部でLC部より多く認められた。Adenomatous hyperplasiaはCAHと同じ程度であった。正常肝、LC, HCCではオーバーラップはなかった。（13）

  58. Chen ML, Gerber MA, Thung SN, Thornton JC, Chung WK: Morphometric study of hepatocytes containing hepatitis B surface antigen. Am J Pathol 1984;114:217-21.

    59. HBsAg陽性の10例のHCC例と非HCC例でHBsAgが陽性の肝細胞と陰性の肝細胞を観察した。HBsAg陽性肝細胞は核が大きく核細胞質比が大きかった。HCCの前癌状態を同定することはできなかった。(42)

  59. Nakanuma Y, Ohta G: Morphology of cirrhosis and occurrence of hepatocellular carcinoma in alcoholics with and without HBsAg and in non-alcoholic HBsAg-positive patients. A comparative autopsy study. Liver 1983;3:231-7.

    60. HBsAg陽性の大酒家LCとLC with HCCは飲酒しないLC、LC with HCCと組織学的にもHCCの合併率も大差ない。HBVが主役である。(44)

  60. Hsu HC, Lin WS, Tsai MJ: Hepatitis-B surface antigen and hepatocellular carcinoma in Taiwan. With special reference to types and localization of HBsAg in the tumor cells. Cancer 1983;52:1825-32.

    61. 台湾のHCCはHBVと関連しており必ずしもLCが背景にはない。(45)

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