[Autoantibody in Autoimmune Hepatitis]

--- 主に自己免疫性肝炎における自己抗体に関する論文です ---

1997.9.16 by T. Morizane, MD

　

  1. o96 Gregorio GV, Jones H, Choudhuri K, Vegnente A, Bortolotti F, Mieli Vergani G, Vergani D: Autoantibody prevalence in chronic hepatitis B virus infection: effect in interferon alfa. Hepatology 1996;24:520-3.

    2. 小児の61例のCHBでIFN-α、Steroid前投与＋IFN-α、無治療にrandom assignされた患者の69％でANA, SMA, gastric parietal cell (GPC) antibodyが少なくとも一度は陽性になったが、自己免疫性疾患を思わせる症状はまったく認められず、IFN-α投与との関連も認められなかった。(74)

  2. o96 Obermayer Straub P, Manns MP: Cytochromes P450 and UDP-glucuronosyl-transferases as hepatocellular autoantigens. Baillieres Clin Gastroenterol 1996;10:501-32.

    3. 総説：Cytochromes P450 あるいは UDP-glucuronosyl-transferases (UGTs)に対する自己抗体は薬剤性肝障害、AIH type II、hepatitis associated with the autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS1)や virus-induced autoimmunityなどのさまざまな肝疾患で検出される。AIH type IIとCHCの主要自己抗原はP450 2D6である。(71)

  3. o95 Czaja AJ: Autoantibodies. Baillieres Clin Gastroenterol 1995;9:723-44.

    4. 総説：肝疾患におけるさまざまな自己抗体の検出法は標準化すべきである。特にANA, SMA, anti-LKM1 および AMAは必須である。Pyruvate dehydrogenase (PDH) E2 componentに対する抗体はPBCの診断に有用であり、組織学的ステージを反映するようである。Anti-ASGPR（asialoglycoprotein receptor）はAIHの診断に有用で、抗体の陰性化は治療のEndpointとして有用である。(70)

  4. o96 Provenzano G, Almasio P, Fabiano C, Magrin S, Pinzello G, Vaccaro A, Craxi A: Interferon and steroid treatment in patients with chronic hepatitis C and antinuclear or anti-liver-kidney microsomal antibodies. Ital J Gastroenterol 1996;28:377-80.

    5. ANAあるいはLKM抗体陽性のCH C患者でSteroidにたいして9/20で反応があり中止後6/9でリバウンドがあった。しかし、Steroidに対する反応性に関わらずIFN-α投与に対し5例でHCVが消失したので自己抗体陽性のCH CはIFNがファーストチョイスとすべきである。(72)

  5. a96 Strassburg CP, Obermayer Straub P, Alex B, Durazzo M, Rizzetto M, Tukey RH, Manns MP: Autoantibodies against glucuronosyltransferases differ between viral hepatitis and autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996;111:1576-86.

    6. Liver-kidney microsomal antibodies type 3 (LKM-3)は family 1 uridine 5'-diphosphate-glucuronosyl-transferases (UGT-1)に対する抗体である。6％のドイツ人CH Dと8％のAIH type II患者でLKM-3陽性であった。リコンビナントヒト UGT-1.1, UGT-1.6 および 家兎 UGT-1.6の3つの抗原に対してAIH type IIの患者とイタリア人CH D患者は抗体陽性であった。ドイツ人CH D患者はUGT-1にのみ反応した。CHD患者のLKM-3のタイターはAIH type IIより低値であった。(73)

  6. o96 Bortolotti F, Vajro P, Balli F, Giacchino R, Crivellaro C, Barbera C, Cataleta M, Muratori L, Pontisso P, Nebbia G, Zancan L, Bertolini A, Alberti A, Bianchi F: Non-organ specific autoantibodies in children with chronic hepatitis C. J Hepatol 1996;25:614-20.

    7. 40例のCHC小児患者の7.5％がANA陽性、17.5％でSMA（Vessel only type）陽性、10％でLKM-1陽性であった。いずれも成人CHC例より高頻度である。Cytochrome P450IID6のpeptide 257-269に対する抗体が検出されたLKM-1高タイターの一例はIFNに反応せずステロイドに反応した。(69)

  7. a92 Lohr H, Treichel U, Poralla T, Manns M, Meyer zum Buschenfelde KH: Liver-infiltrating T helper cells in autoimmune chronic active hepatitis stimulate the production of autoantibodies against the human asialoglycoprotein receptor in vitro. Clin Exp Immunol 1992;88:45-9.

    8. 1例のAIH、2例のPBC患者の肝生検組織から採取したCD4+CD8-のT cellはin vitroで抗ヒトAsialoglycoprotein Receptor抗体の産生を刺激した。T cellとB cellの相互作用によって抗ASGR抗体が産生される。(67)

  8. a92 Abuaf N, Johanet C, Chretien P, Martini E, Soulier E, Laperche S, Homberg JC: Characterization of the liver cytosol antigen type 1 reacting with autoantibodies in chronic active hepatitis. Hepatology 1992;16:892-8.

    9. Autoantibody to liver cytosolはAIH type IIに検出される。ヒトcytosolでは62KD、ラットcytosolでは58KDに抗原が認められるliver cytosol antigen type 1は4量体を形成している。Liver cytosol antigen type 1に対する自己抗体はLKM-1抗体とともに検出されることが多いがよりAIH type IIい特異的である。(66)

  9. a92 Gelpi C, Sontheimer EJ, Rodriguez Sanchez JL: Autoantibodies against a serine tRNA-protein complex implicated in cotranslational selenocysteine insertion. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:9739-43.

    10. AIHの重篤なタイプの亜群でCotranslational selenocysteine incorporationに関与するSerine tRNA-protein複合体に対する自己抗体が検出される。この抗体はヒト細胞の全抽出物から90ヌクレオチドのRNAを沈降させ、イムノブロッティングでは48-kDaの蛋白と反応する。(65)

  10. a92 Michel G, Ritter A, Gerken G, Meyer zum Buschenfelde KH, Decker R, Manns MP: Anti-GOR and hepatitis C virus in autoimmune liver diseases [see comments] Lancet 1992;339:267-9.

    11. Anti-GOR (HCV特異的自己抗原)はAnti-HCVとともにAIH type IIに検出される。その他の自己免疫性肝疾患、自己免疫疾患には検出されない。(64)（＊なお、現在AIH type IIbはCHCそのものとされておりHCV-associated autoimmunityという言葉が使われている。AIH type IIaはLKM1陽性ANA陰性で主に小児に起きる疾患である。）

  11. o93 Chung YH, Shong YK: Development of thyroid autoimmunity after administration of recombinant human interferon-alpha 2b for chronic viral hepatitis [see comments] Am J Gastroenterol 1993;88:244-7.

    12. 20例のCHBと8例のCHCにIFN-α2bを3MU3x/w, 24w投与し、1例でBasedowが最終月に発症し投与終了後も治療を要した。その他1例で抗ミクロゾーム抗体が出現したが甲状腺機能は正常で問題なかった。Viral CHに対するIFN療法で自己免疫性甲状腺疾患が問題になることはまれである。(63)

  12. o93 Imai H, Nakano Y, Kiyosawa K, Tan EM: Increasing titers and changing specificities of antinuclear antibodies in patients with chronic liver disease who develop hepatocellular carcinoma. Cancer 1993;71:26-35.

    13. 抗核抗体（ANA）はHCCで高率に検出され、HCCの発生に伴って異なる特異性をもつANAが出現する。(62)

    疾患 ANA陽性率 P Value
    HCC 31％ (57/183) 　
    LC 14% (9/64) <0.05 (vs HCC)
    CH 13% (16/123) <0.001 (vs HCC)
  13. a93 Yamamoto AM, Cresteil D, Boniface O, Clerc FF, Alvarez F: Identification and analysis of cytochrome P450IID6 antigenic sites recognized by anti-liver-kidney microsome type-1 antibodies (LKM1). Eur J Immunol 1993;23:1105-11.

    14. LKM-1抗体はAIH type IIを特徴づける自己抗体でP450IID6を抗原とする。LKM-1抗体陽性血清15例の内14例がアミノ酸257-269のペプチドに、8例が 321-351に、1例が 373-389に、2例が410-429のペプチドに反応した。最小の主要抗原ペプチドはWDPAQPPRD (peptide 262-270)であった。(61)

  14. a93 Trautwein C, Gerken G, Lohr H, Meyer zum Buschenfelde KH, Manns M: Lack of surface expression for the B-cell autoepitope of cytochrome P450 IID6 evidenced by flow cytometry. Z Gastroenterol 1993;31:225-30.

    15. LKM-1抗体の標的抗原はP450 IID6である。P450 IID6を用いたImmunoaffinityで患者血清から精製したLKM-1抗体で培養ラット肝細胞の細胞膜への対応抗原の表出をimmunofluorescenceとflow cytometryで検討したが細胞膜への表出は認められなかった。(60)

  15. o93 Yamamoto AM, Cresteil D, Homberg JC, Alvarez F: Characterization of anti-liver-kidney microsome antibody (anti-LKM1) from hepatitis C virus-positive and -negative sera [see comments] Gastroenterology 1993;104:1762-7.

    16. Anti-LKM-1の対応抗原であるP450IID6のリコンビナント蛋白に対する抗体をCHC患者とAIH type II患者では異なることを示した。AIH患者抗体は10/11はP450IID6のアミノ酸72 から 458の間のペプチドに反応した。これらはペプチド254-271 に反応し、一部は321-351, 373-389 および 410-429に反応した。CHC 4/15は72-456に反応したが321-351に反応したのは1例のみであった。(59)

  16. a93 Yamamoto AM, Mura C, De Lemos Chiarandini C, Krishnamoorthy R, Alvarez F: Cytochrome P450IID6 recognized by LKM1 antibody is not exposed on the surface of hepatocytes [see comments] Clin Exp Immunol 1993;92:381-90.

    17. Anti-LKM-1陽性患者血清がヒト、ラット肝細胞の細胞膜が反応するかどうかを免疫蛍光法、免疫酵素法、免疫電顕で調べたが反応性を認めなかった。対応抗原であるチトクロームP450IID6は肝細胞膜に表現されていない。(58)

  17. o93 Mitchel LS, Jeffers LJ, Reddy KR, Cheinquer H, Coelho Little E, Moreda R, Parker T, Silva M, Li XM, de Medina M, et al: Detection of hepatitis C virus antibody by first and second generation assays and polymerase chain reaction in patients with autoimmune chronic active hepatitis types I, II, and III. Am J Gastroenterol 1993;88:1027-34.

    18. AIH62 例で(type I, 51; type II, 3; type III, 8)第一世代HCV抗体陽性例は19％あったが、RIBA-2とPCRでも陽性の例はAIH type IIの一例のみであった。この一例以外はステロイドにも反応した。(57)

  18. o94 Mackie FD, Peakman M, Yun M, Sallie R, Smith H, Davies ET, Mieli Vergani G, Vergani D: Primary and secondary liver/kidney microsomal autoantibody response following infection with hepatitis C virus. Gastroenterology 1994;106:1672-5.

    19. LKM-1自己抗体はCHCの一部でも検出される。α１-アンチトリプシン欠損症により末期肝疾患で肝移植を受けた小児例が術後すぐHCV陽性となり2周後にIgM Anti-LKM-1が陽性となった。HCV抗体とGOR抗体は陰性のままであった。HCV感染がAnti-LKM-1産生のトリガーになるのではないか。(54)

  19. o94 Muratori L, Lenzi M, Cataleta M, Giostra F, Cassani F, Ballardini G, Zauli D, Bianchi FB: Interferon therapy in liver/kidney microsomal antibody type 1-positive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994;21:199-203.

    20. HCV陽性LKM-1抗体陽性のCH患者6例にIFN-αを投与した。3例は通常のCHCと同様の反応を示したが、残り3例ではトランスアミナーゼが上昇し、ステロイド投与によって低下した。後者に対しては抗ウイルス効果はあるが免疫賦活作用のない薬剤が望まれる。(53)

  20. a95 Wirth S, Guidotti LG, Ando K, Schlicht HJ, Chisari FV: Breaking tolerance leads to autoantibody production but not autoimmune liver disease in hepatitis B virus envelope transgenic mice. J Immunol 1995;154:2504-15.

    21. HBVトランスジェニックマウスはHBsAgのオープンリーディングフレームをマウスアルブミンプロモーター下流に持っているので全肝細胞がHBsAgを表出しまた分泌する。LPS, IFN-gamma,あるいは HBsAg-specific CTL投与により肝炎が惹起されるが浸潤細胞は非特異的な細胞である。HBsAg＋フロイント完全アジュバントの投与、 rHBV envelope vaccinia virusの繰り返す投与によりT細胞依存性のHBs抗体の産生が誘導され血中HBsAgはクリアされるが肝炎は起きなかった。このモデルではT細胞のトレランスは完全であるが、B細胞のトレランスは不完全のためHBs抗体（＝自己抗体）は産生されるがそれだけでは肝炎は起きない。(52)

  21. o95 Itoh Y, Okanoue T, Sakamoto S, Nishioji K, Kashima K, Ohmoto Y: Serum autoantibody against interleukin-1 alpha is unrelated to the etiology or activity of liver disease but can be raised by interferon treatment. Am J Gastroenterol 1995;90:777-82.

    22. IL-1αに対する自己抗体は急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎のいずれでも15−19％検出され、肝炎の活動性とも関係ない。IFN投与により抗体価が上昇することもある。(49)

  22. o95 Milich DR, Wolf SF, Hughes JL, Jones JE: Interleukin 12 suppresses autoantibody production by reversing helper T-cell phenotype in hepatitis B e antigen transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:6847-51.

    23. Helper T (Th) cellsは細胞性免疫に関わるTh1と体液性免疫に関わるTh2に分けられ、分泌するサイトカインも異なるし、分化にもサイトカインが関係している。IL-12はTh1を誘導し、Th2を抑制する。Th2依存性の自己抗体を産生するHBeAg表出トランスジェニックマウスにIL-12を投与すると、Th2依存性の反応をTh1優勢の状態にシフトが起き自己抗体が低下した。HBeAg特異的Th2タイプ細胞がHBVの持続感染に関与している可能性があることからIL-12はHBVの排除に働く可能性がある。(48)

  23. a95 Muratori L, Cataleta M, Muratori P, Manotti P, Lenzi M, Cassani F, Bianchi FB: Detection of anti-liver cytosol antibody type 1 (anti-LC1) by immunodiffusion, counterimmunoelectrophoresis and immunoblotting: comparison of different techniques. J Immunol Methods 1995;187:259-64.

    24. Liver cytosol specific antibody type 1 (anti-LC1)を免疫拡散法(ID)、逆免疫電気泳動法(CIE)、イムノブロット(IB)を用いて167例の各種慢性肝疾患で測定した。16例でID, CIEが陽性であり、その内6例がanti-LKM1陽性のDefinite AIH, 4例がANA/ASMA/anti-LKM1陰性のDefinite AIH、6例がanti-LKM1陽性のCHCであった。IBでは全例58KDのバンドと反応し、3例はさらに60KDのバンドとも反応した。(46)

    　

  24. p95 Shingai R, Maeda T, Onishi S, Yamamoto Y: Autoantibody against 70 kD heat shock protein in patients with autoimmune liver diseases. J Hepatol 1995;23:382-90.

    25. イムノブロット法でheat shock protein 70に対する抗体はPBCの16/35 (45.7%) , AIHの9/17 (52.9%) で検出され、PBCの活動性と相関していると思われる。(44)

    　

  25. o95 Preziati D, La Rosa L, Covini G, Marcelli R, Rescalli S, Persani L, Del Ninno E, Meroni PL, Colombo M, Beck Peccoz P: Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha-2a. Eur J Endocrinol 1995;132:587-93.

    26. IFN-α2a投与を受けたCHC、CHB患者の一部でHypo- or hyper-thyroidismが出現したがCHCの方が頻度は高かった。ANAはCHCの13.8%、CHBの18.7%で最初陽性で、IFN終了後CHCは35.7％、CHBは変化なし。自己免疫性疾患を呈したものはいない。(43)

    　

  26. a95 Muratori L, Lenzi M, Ma Y, Cataleta M, Mieli Vergani G, Vergani D, Bianchi FB: Heterogeneity of liver/kidney microsomal antibody type 1 in autoimmune hepatitis and hepatitis C virus related liver disease. Gut 1995;37:406-12.

    27. 蛍光抗体法でAnti-LKM1陽性の15例のAIHと35例のCHCでヒト・リコンビナントCYP2D6に対する抗体は前者の93％、後者の78％で検出され、バンドのパターンはさまざまであった。CYP2D6に対する抗体とアミノ酸257-269のペプチドに対する抗体は有意にAIHで高頻度であった。CHC患者のAnti-LKM1の対応抗原エピトープがどこにあるかはまだ不明である。(42)

    　

  27. o91 Fattovich G, Betterle C, Brollo L, Pedini B, Giustina G, Realdi G, Alberti A, Ruol A: Autoantibodies during alpha-interferon therapy for chronic hepatitis B. J Med Virol 1991;34:132-5.

    28. CHB患者 (HBeAg+ 17例、HBeAb+ HBVDNA+ 15例)でIFN-alphaを投与した。投与前ANAは15％で、ASMAは5％で陽性。投与中最初陰性だった28例中5例(18％)でANAが陽性となったが、終了後は陰性化した。その他の自己抗体の出現は認められなかった。(35)

    　

  28. a91 Shirai M, Watanabe S, Nishioka M: Autoantibody specific for transfer ribonucleic acid (tRNA) in patients with autoimmune chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis. Hepatogastroenterology 1991;38:543-6.

    29. AIHの4/56、PBCの4/35でtRNAに対する抗体が陽性である。(33)

    　

  29. a91 Manns MP, Johnson EF: Identification of human cytochrome P450s as autoantigens. Methods Enzymol 1991;206::210-20.

    30. LKM1など抗ミクロゾーム抗体に関する総説。Cytochrome P450ファミリーに対する自己抗体であるが、結合するだけでなく酵素活性を抑制する。しかし、肝細胞障害を引き起こすとは考えにくい。T細胞が破壊に関与しているのではないか。(32)

    　

  30. o91 Mishiro S, Takeda K, Hoshi Y, Yoshikawa A, Gotanda T, Itoh Y: An autoantibody cross-reactive to hepatitis C virus core and a host nuclear antigen. Autoimmunity 1991;10:269-73.

GORはGRRGQKAKSNPNRPLのペプチドに表現されているEpitopeであり、Anti-GORはHCVのコア蛋白と肝細胞核抗原の両方に反応する。Anti-GORはHCV感染により惹起される自己抗体である。(31)

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